"China no será el 'wild west' de la genética, pero la competitividad sí es salvaje"

Lluís Montoliu (Barcelona, 1963) fabrica ratones y desarma mitos. Lo primero es parte de su trabajo en el CNB-CSIC para luchar contra enfermedades raras. Lo segundo es más complicado y tira de redes sociales, auditorios y, ahora, un nuevo libro. La semana que viene se lanza Editando genes: recorta, pega y colorea (Next Door), un volumen que pretende acercar la técnica de corta-pega genético CRISPR, dejando claro que es un invento de origen español y que, por más que se empeñen algunos, "aún no tenemos controlada, sobre todo la parte de pegar genes". El prólogo corre a cargo de su amigo Francis Mojica. Este último, eterno candidato al Nobel. Entre los dos llevan años defendiendo la idea de que la ciencia básica, sin aparente aplicación, nos depara sorpresas: desde tomates, a cerveza, pasando por ratones con ojos albinos y... gemelas chinas mutantes.

Pregunta.-¡Vaya un momento para sacar el libro! ¿Alguien podría imaginarse el interés por el CRISPR cuando empezó a escribirlo?

Respuesta.- Hemos tenido que añadir una parte al libro, claro. Pero yo esta historia llevo contándola hace años por toda España. La edición genética es un tema que puede parecer que asusta mucho, pasa como con los transgénicos en los años noventa. Hay que explicarlo, porque no tenemos tantos ejemplos de revoluciones tecnológicas o biomédicas en las que la investigación española esté involucrada fuertemente. El origen de todo esto está en Alicante. Que no se sepa es lo que me hizo ponerme la gorra y dedicarme a contarla, porque aquí ya estamos habituados a utilizar CRISPR en modelos animales para investigar enfermedades raras.

P.- Pero hay quien predica la "mejora de la especie" ¿Corremos el riesgo de que China se convierta en el salvaje oeste de la bioingeniería genética?

R.- No es el wild west, pero hay una cultura de competitividad salvaje. Ríete de la que tenemos entre equipos de investigación en Occidente. En China es descomunal -parte de la remuneración de los investigadores dependen de lo que publiquen-. He Jiankui se autoconvenció de que [el nacimiento de embriones editados] iba a ocurrir en algún sitio y pensó que por qué no iba a ser en su laboratorio. No trasladó la verdad a las autoridades, pero esto no lo pudo hacer solo. Involucró a mucha gente y es lo que tienen que investigar ahora, por qué se les escapó.

Conozco bien el país. Es enorme y cabe muchísima gente. Cometeremos un error si asumimos que toda la ciencia de ese país se hace sin control, que si hay un pirata o desaprensivo, en China tendrá su oportunidad. Pero hay tantos que, aunque sea por probabilidad (una cuota presente en todos los países), por uno que haya, el caso se hace más notorio.

Cometeremos un error si asumimos que toda la ciencia de China se hace sin control

P.- Parece que He sigue en arresto domiciliario, pero alguien más allí lo tenía que saber.

R.- No está permitida la implantación de embriones editados. Este señor recibió muchísimos millones del gobierno de Guangtong y fue reclutado por un programa de recaptación de talento. Es un tipo brillante en bioingeniería. Se le ocurrió hacer este experimento. No contó todo a sus autoridades, pero sí se lo había contado a Craig Mello [premio Nobel de Biomedicina en 2006], entre otros muchos contactos en América. Digamos que no se escondía.

P.- Pero, ¿puede haberse abierto una caja de Pandora entre estados e iniciarse una carrera por la supremacía biotecnológica, como si de una nueva carrera espacial se tratase?

R.-He Jiankui tenía acordado el lanzamiento mediático justo dos días antes de comenzar el congreso. Pero no tenían controlado que MIT Tech Review lo fuera a contar antes. Durante las primeras horas, las autoridades lo apoyaron y lo vendieron como un éxito de China. Cambiaron el discurso cuando vieron que internacionalmente se les echaban encima. Al investigador lo volvieron loco. Despertó siendo héroe y terminó el día siendo un villano. Su charla en Hong Kong será la primera y la última, seguramente. China quiere sentarse en la mesa en que se discuten las aplicaciones beneficiosas, pero no quiere que la echen de la mesa por hacer cosas éticamente poco aceptables.

China no quiere que la echen de la mesa en que se discuten las aplicaciones de la bioingeniería. Por eso se ha desmarcado de He.

P.- ¿Ha notado que el fenómeno He haya levantado suspicacias o nuevos temores hacia el CRISPR en la población? ¿O al revés?

El mismo día en que se anunció el nacimiento de las gemelas, durante las primeras horas, el gobierno Chino lo vendió como un avance médico al eliminar el riesgo de que determinados niños pudieran ser infectados por VIH. Pero esto ni es así ni esa propuesta tecnológica tampoco es la más racional. Pero esos detalles –yo los vivo cada semana en mis ratones, donde hay que descartar muchos– no se conocen. Yo me dije ese día: "¿será posible que alguien haya hecho esto en embriones humanos?". Mientras estás dando por sentado todos los aspectos del riesgo técnico y todas las cuestiones éticas, ves que la gente te dice "bueno, un momento, este señor está curando niñas". El presentador Ángel Martín, de WifiLeaks, recuerdo que me hizo la mejor pregunta, muy sencilla: "¿esto está bien?". Porque la respuesta es clara: está muy mal.

Resulta que lo de cortar genes lo tenemos dominado. Pero lo de pegar genes no lo controlamos en absoluto. Y los sistemas de reparación, los que producen las variaciones, las que queremos y las que no queremos, generan lo que llamamos mosaicismo; podemos verlo como una colcha de patchwork, hecha de remiendos.

Lo de cortar genes lo tenemos dominado. Pero lo de pegarlos no lo controlamos en absoluto.

Eso es lo que les habrá pasado a estas niñas [editadas genéticamente]. Sus células no son todas iguales genéticamente. Son producto de diferentes reparaciones y cada parte de su cuerpo puede desarrollar cambios (y, con el tiempo, una enfermedad autoinmune) y sólo uno es el que queríamos [en este caso, evitar el VIH]. Esto lo vemos en los ratones.

Ratones coloraos, albinos y mutantes

Ratones albinos avatar con los característicos ojos coloraos Montoliu

El laboratorio de Lluís Montoliu se dedica a la investigación de enfermedades raras, como el albinismo. "Mucha gente cree que es un problema de piel, pero esto es sólo una consecuencia". Hay otros problemas, por ejemplo, en la visión. En España hay unas 3.000. Podríamos pensar que conociendo los genes implicados en el albinismo podríamos editar con CRISPR el ADN de una persona para corregirlo o evitar que lo padezca la descendencia. Pero esto, aparte de ser ilegal, como el caso de las gemelas chinas de He, no funciona tan bien en humanos. Por el contrario, está más dominado en modelos de ratón. Montoliu diseñó roedores con los mismos ojos que un paciente humano: Pepe. El ratoncillo se convirtió en un avatar suyo con los ojos rojos, debido a la mutación.

El equipo puede, entonces, trastear con el ratón para probar, por ejemplo, tratamientos. Pepe y el ratón-Pepe no tienen fóvea en sus ojos, la estructura que nos permite ver en 3D. Roedores como estos son claves en este Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) en el que participa el laboratorio de Montoliu. Eso sí, estos ratones coloraos mutantes no son objeto de las mil perrerías que se ahorra el humano Pepe. Los límites con la experimentación animal son claros y estrictos.

P.- Más allá de la guerra de patentes por el CRISPR, en el libro destaca el origen español de esta técnica hoy ampliamente utilizada. ¿Tan importante sigue siendo la paternidad nacional de un invento en la actualidad?

R.- Fue una sorpresa para todos. Yo mandé a uno de mis estudiantes colaboradores a un laboratorio de Suiza a aprender sobre la tecnología que había en aquel momento [anterior al CRISPR]. Y justo coincidió con la explosión de algo nuevo, el CRISPR. Aparecieron un par de artículos clave, con lo cual, cuando regresó este chico a nuestro laboratorio, había aprendido una nueva tecnología. Cuando yo lo mandé allí ni siquiera sospechábamos lo que iba a ser. Empezamos a usar CRISPR y por eso acabamos siendo los pioneros en este país. Pero no es hasta un año y medio después que me encuentro con Francis Mojica. Y yo, que pensaba que sabía algo de las herramientas que estaba utilizando, me di cuenta de que había 20 años de investigación que me había perdido. Yo y todos los que nos dedicamos a la biomedicina. Y resultaba que en ello había jugado un papel fundamental este microbiólogo español. Lo teníamos aquí sin saberlo.

P.- Estas niñas mutantes serían consideradas transgénicas conforme a la nueva legislación europea.

R.- Es un desastre. En Europa nos hemos acostumbrado a interpretar mal el principio de precaución. Se legisla contra lo que no conocemos. Eso tiene su explicación cuando aparecieron las primeras plantas transgénicas. Pero más de 30 años después, con los miles de estudios de bioseguridad, es incorrecto no echar manos de toda esta información y evidencias y decir que como el CRISPR es una tecnología nueva, asumimos que es parecida a la que se utiliza para fabricar plantas transgénicas. Se le aplica la directiva de 2001 que hace que las empresas dejen de ser competitivas por hacer estudios que, en su momento podían estar justificados, pero con toda la evidencia actual, no lo están. Se van a ir a otras partes del mundo. Ponemos en foco en las plantas modificadas genéticamente, pero alegremente hemos autorizado todos los alimentos que son producto de irradiación o mutagénesis química.

¿Y los clones? ¿Qué fue de Dolly?

La oveja Dolly disecada en Escocia Toni Barros (CC-BY)

Un mutante, un transgénico y un clon son cosas distintas. "Ni siquiera la oveja Dolly fue clonada" en sentido estricto, recuerda Montoliu. En 2018, un equipo chino anunció que había clonado dos macacos con la técnica de transferencia de núcleos somáticos (el 98% de la información genética) que se usó en la oveja en 1997. Este hito en monos demostró que "21 años después seguimos teniendo los mismos problemas que entonces, por lo que es implanteable en humanos". Dolly murió en 2003 y permanece disecada en el Museo Nacional de Escocia.

Otra cosa son los transgénicos, organismos a los que se les introducen o bombardean genes de otras especies o de virus para conseguir determinadas cualidades o resistencias. Esto está regulado en la Unión Europea mediante una directiva de 2001, a la que se acoge cualquier ser vivo editado genéticamente mediante CRISPR, conforme a los sentenciado por el Tribunal Europeo de Justicia en 2018. Eso sí, en los supermercados no encontramos tomates o cervezas de corta-pega genético porque, además de haber restricciones legales, ninguna empresa con ánimo de lucro comercializa productos editados así, en tanto están obligadas a pagar a los propietarios de las patentes del CRISPR/Cas9 (el Cas9 indica la técnica precisa de cortado, las tijeras moleculares que no son sino unas determinadas proteínas). En Estados Unidos, los tribunales han dado la razón al equipo vinculado al Instituto Broad-MIT. En Europa, por ahora, las doctoras Doudna y Charpentier, vinculadas a UC-Berkeley parece que tendrían las de ganar. Aquí explica el embrollo Montoliu.

La cuestión es que lo que sale editado por CRISPR se entiende que biológicamente es un mutante, no un transgénico, como indican los tribunales. En este pódcast lo explica el investigador del IBMCP-CSIC Francisco Madueño, uno de los descubridores de los genes que hacen a ciertos tipos de tréboles producir cuatro o cinco hojas:

 

P.- ¿Cuán presente sigue Dios en los laboratorios de genética?

R.- Se nos ha denostado mucho con lo de que "jugamos a ser Dios". Se nos presupone la capacidad de crear seres humanos a voluntad. Esto no era posible en 1997, no lo era hace un año y tampoco hoy, con CRISPR. Además de ser ilegal, no creo que sea la manera en que tenemos que invertir nuestros recursos. Dejando ley y religión aparte, no creo que tengamos una pregunta biológica que tengamos que responder con CRISPR o clonación.

No creo que tengamos una pregunta biológica que tengamos que responder con CRISPR o clonación.

Hay infinidad de alternativas que podemos usar. Hacer terapia sobre el embrión para evitar que sus padres transmitan una enfermedad no es del todo factible y lo que generaríamos son más problemas. Hoy en las clínicas de fertilidad se usa el diagnóstico genético preimplantacional (se eligen sólo los embriones carentes de la mutación de una enfermedad, apenas cuando son un puñado de células y se puede ver si son o no portadores). Hay excepciones en que no se puede usar, pero se puede acudir a donantes o la adopción. Lo demás es meterse en un jardín que aún no está verificado. Y si tenemos que desarrollar algo, que sea primero para las personas afectadas que tenemos aquí, ya viviendo con una enfermedad rara (hay más de 3 millones en España, segun FEDER). Se han aprobado las primeras terapias locales en el ojo, estamos empezado y a eso nos estamos dedicando: terapia génica somática en adultos. Es donde está el futuro, no en los embriones.