El español que busca los medicamentos del futuro en los genes de las especies extintas

El mundo tiene un gran problema y no es del todo consciente. Las bacterias han desarrollado una resistencia a los antibióticos actuales, desarrollar nuevos fármacos es un proceso realmente lento y complejo y no parece haber nadie dispuesto a invertir dinero para buscar una solución. En ese contexto, las superbacterias ya matan a millones de personas cada año, y si no hacemos algo el número de fallecidos no dejará de crecer.

Lo bueno es que hay gente trabajando en ello. En la Universidad de Pensilvania (EE.UU.), el biotecnólogo español César de la Fuente dirige un laboratorio puntero que desarrolla antibióticos mediante inteligencia artificial. Allí están abriendo camino con un método totalmente nuevo, que acelera el proceso de manera exponencial gracias a herramientas capaces de rastrear el material genético de nuestros antepasados, e incluso de especies animales extintas, en busca de compuestos terapéuticos olvidados.

Por esa razón, De la Fuente se ha convertido en una figura destacada en un campo donde convergen ciencia básica, tecnología avanzada y un enorme reto de salud pública como es la resistencia bacteriana. Un cóctel que este coruñés, que se licenció en la Universidad de León, se doctoró en la Universidad de Columbia Británica (Canadá) e investigó en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (EE.UU.), ha utilizado para explorar las fronteras de la biotecnología.

Pregunta. ¿Cómo ha acabado dirigiendo un laboratorio en Estados Unidos?

Respuesta. Siempre me ha fascinado el mundo natural, la naturaleza, la biología... Y siempre he tenido ansia por intentar entender cómo funciona toda esa complejidad del mundo que nos rodea a nivel biológico. Pensaba que si realmente entendíamos algunos de estos principios desde un punto de vista básico, podríamos luego extraer esos conceptos para desarrollar tecnologías o biotecnologías que ayuden a mejorar el mundo. Y eso es lo que estamos intentando hacer ahora con los antibióticos, empleando diferentes herramientas, incluida la inteligencia artificial.

Es lo que he hecho toda mi vida: intentar entender la biología. Por eso estudié biotecnología, para aprender un poco de matemáticas, física, química... Todas esas disciplinas necesarias para entenderla de verdad, y luego intentar extraer conceptos útiles dentro de esa complejidad y ese caos.

Cuando propusimos junto con mis colaboradores usar la IA para diseñar nuevos antibióticos, la gente decía que era imposible, que la biología tenía demasiadas variables, que un algoritmo no podía ser útil. Siempre hubo bastante reticencia. Ahora mucha gente acepta aplicarla a casi cualquier cosa, pero cuando lo propusimos hace más de una década, hubo que remar contra corriente. Estuvimos siete u ocho años en los que fue difícil encontrar financiación para nuestras ideas. No fue fácil.

P. Explíqueme cómo de lento suele ser habitualmente el descubrimiento de nuevos antibióticos y cómo acelera el proceso su método

R. La manera convencional de descubrir antibióticos era que un científico viajara por el mundo tomando muestras de agua o de tierra, intentando purificar compuestos activos dentro de esa materia orgánica. Pero identificar candidatos preclínicos podía tardar entre seis y siete años. Es un proceso muy lento y de prueba y error, con muchísimo esfuerzo y sin ninguna garantía.

Hoy, con los algoritmos que hemos desarrollado, en cuestión de horas podemos descubrir cientos de miles de candidatos. Es una aceleración dramática en nuestra capacidad para descubrir nuevos antibióticos. Eso ya es una realidad.

P. ¿Qué trabajo desarrollan exactamente en su laboratorio?

R. Mi laboratorio está compuesto realmente por tres laboratorios en uno. Tenemos un laboratorio de IA con ordenadores; un laboratorio de química con robots, donde sintetizamos las moléculas que el ordenador diseña; y un laboratorio experimental donde testamos todo, incluso en modelos de ratón de relevancia preclínica. En total somos más de 20 personas. Ahora mismo no tenemos españoles, lo cual es raro, pero sí hemos tenido a lo largo del tiempo. Y además, colaboramos con instituciones españolas, así que hay mucha conexión.

Uno de nuestros últimos algoritmos, Apex, lo entrenamos con datos experimentales. Aposté fuerte por la idea de que, si queríamos que la IA triunfase en el mundo de los antibióticos, necesitábamos muy buenos datos. Creamos una base de datos en condiciones estandarizadas, y eso ha sido la clave. La IA es una herramienta muy potente, pero necesita datos fiables para funcionar bien.

P. De manera básica, ¿cómo descubren esas nuevas moléculas?

R. Por ejemplo, Apex es un modelo de IA al que le das una secuencia de aminoácidos, que son como una cadena de letras, y te predice su función antibiótica. Tú le puedes dar un genoma entero, como el humano, y el modelo lo recorre como si fuera un lector de código de barras, identificando partes que pueden ser nuevos antibióticos. Luego la máquina te da un ranking con las mejores opciones, y nosotros decidimos cuáles sintetizar y caracterizar experimentalmente. Es una colaboración muy estrecha entre el ordenador y los científicos del laboratorio. Yo creo que así funcionará la ciencia del futuro.

P. Cuando buscaba inversión para desarrollar este proyecto, ¿lo intentaste en España o fue directamente a buscarla a Estados Unidos?

R. Yo ya estaba en Estados Unidos, así que solo busqué aquí. Dicho esto, una de las cosas que más falta es inversión para desarrollar bases de datos fiables. Incluso aquí en EE.UU. no hay mucha financiación para ese tipo de proyectos, que son más de ingeniería que de hipótesis científicas clásicas. Llevo años en conversaciones con instituciones americanas para que empiecen a financiar esfuerzos en generación de datos, porque sin eso la IA no va a ser exitosa en campos complejos como este.

P. Explíqueme el trabajo que han desarrollado a la hora de encontrar moléculas en nuestros antepasados y en especies extintas.

R. Conceptualizamos la biología como un montón de código: el ADN son cuatro letras, las proteínas son veinte. Si lo ves como código, puedes usar algoritmos que recorran ese código y encuentren nuevos antibióticos, incluso en organismos extintos.

Empezamos explorando el proteoma humano y encontramos miles de antibióticos en nuestro propio cuerpo. Luego miramos en los neandertales, donde descubrimos la 'neandertalina', y después nos lanzamos a explorar toda la biología ancestral. Hemos encontrado nuevas moléculas en el mamut, en el perezoso gigante, en árboles extinguidos, en pingüinos desaparecidos... Son fósiles moleculares que nunca han sido vistos por las superbacterias de hoy. Es como recuperar un arsenal terapéutico completamente nuevo.

P. ¿Cómo de difícil ha sido ese proceso y de dónde han obtenido ese material genético?

R. Como lo hacemos todo digitalmente, el material genético lo obtenemos de bases de datos públicas. Otros investigadores han secuenciado ADN arcaico, y nosotros usamos algoritmos para recorrer ese código y encontrar compuestos nuevos escondidos ahí.

Pero no ha sido fácil. Por ejemplo, entrenar Apex llevó casi una década. Pensábamos que tardaríamos dos años y medio en recopilar suficientes datos, y al final fueron tres años y medio. Hay mucha incertidumbre. Pero así es la ciencia cuando empujas los límites del conocimiento.

P. ¿Cuántos datos tiene Apex?

R. En el artículo original, usamos una matriz de unos 15.000 datos experimentales, que incluían unas mil moléculas contra muchas bacterias diferentes. Ahora tenemos más, pero eso fue lo necesario en su momento.

P. ¿Este método se podrá usar para desarrollar cualquier tipo de antibiótico?

R. Apex está centrado en péptidos, que son pequeñas proteínas, cadenas de aminoácidos. Pero estamos desarrollando otros modelos para moléculas pequeñas y otros tipos de antibióticos.

P. ¿En qué punto está el proyecto? ¿Qué hace falta para que este trabajo cristalice en antibióticos que se usen en humanos?

R. Estamos en fase preclínica. Pero para avanzar necesitamos inversión, mi laboratorio ya no puede hacer mucho más. Hace falta llevar las moléculas a ensayos clínicos: fase uno, fase dos, fase tres. Pero no hay mercado para antibióticos, no hay incentivos económicos. Las grandes farmacéuticas han abandonado este campo porque no les compensa. Las superbacterias matan a cinco millones de personas al año, pero no hay soluciones a la vista sin una inversión real.

P. ¿Su trabajo no ha generado algo de interés por parte de las compañías?

R. Algo sí. Pero no lo suficiente como para que inviertan decenas o cientos de millones, que es lo que realmente hace falta para desarrollar nuevas medicinas.

P. Todo este proceso, ¿le ha planteado dilemas éticos?

R. Pues sí, sobre todo al explorar la biología ancestral. Cuando estábamos descubriendo estas moléculas en neandertales, mamuts y elefantes antiguos, fue un momento increíble a nivel científico, porque jamás nadie lo había hecho antes. Era la primera vez que se hacía algo así en el mundo científico. Pero luego te empiezas a preguntar si está bien sintetizar esas moléculas en el laboratorio, porque muchas de ellas ya no existen en el mundo actual. Las estamos resucitando, básicamente, a nivel químico.

Por eso hemos estado consultando con expertos en bioética y filosofía de la ciencia, para asegurarnos de que innovamos de manera responsable. En biotecnología, y especialmente cuando se aplica inteligencia artificial, se entra a veces en campos completamente nuevos, y creo que es fundamental tener conversaciones a todos los niveles. Hay que hacer ciencia que pueda mejorar el mundo, pero también debe hacerse de forma ética y responsable.

P. ¿Cómo vislumbra el futuro, de qué manera cree que evolucionará su trabajo?

R. No lo sé, pero espero que este tema se comunique de manera más seria. Las superbacterias son un problema de magnitud global, y creo que hace falta llegar más al público general para que se entienda la gravedad. Si no desarrollamos nuevos antibióticos, en 2050 van a morir 10 millones de personas al año por esta causa. Sería la primera causa de muerte en nuestra sociedad.

Nos acercamos peligrosamente a una era post-antibiótica, donde ya no funcionen los antibióticos. Es importante recordar que la penicilina, descubierta por Alexander Fleming en 1928, no se implementó hasta los años 40. Llevamos menos de cien años con antibióticos, y han logrado, junto con el agua potable y las vacunas, duplicar nuestra esperanza de vida. Antes, un niño podía caerse en el patio, hacerse una herida, infectarse y morir. Sin antibióticos, la medicina moderna colapsa: partos, quimioterapia, trasplantes, cirugías... nada de eso sería posible. Por eso creo que debemos comunicar mejor la magnitud de este problema existencial para intentar incentivar inversión.

P. Si su trabajo finalmente ayuda a crear nuevos antibióticos, ¿las bacterias también acabarán desarrollando resistencia a ellos? ¿Cuánto tardarían?

R. Lo más probable es que sí. Las bacterias se dividen en cuestión de minutos, pueden mutar rápidamente y adaptarse a lo que las amenaza. Si les tiras un antibiótico, pueden desarrollar trucos para hacerse resistentes.

Con nuestros péptidos vemos que tardan más en desarrollar resistencia, lo cual es prometedor. Pero aún así, creemos que eventualmente todas las bacterias acabarán adaptándose. Por eso estamos desarrollando modelos para reducir aún más los tiempos de descubrimiento: poder responder en horas a una nueva superbacteria.

Quizá en el futuro, ante una pandemia o un brote, se puedan desarrollar medicamentos en tiempo récord para ese patógeno específico. Incluso podríamos avanzar hacia una medicina personalizada, diseñando fármacos específicos para cada persona, minimizando efectos secundarios y maximizando eficacia.

P. La perspectiva, entonces, es que esto va a ser un ciclo sin fin, ¿no? No se dejará nunca de trabajar para encontrar nuevas soluciones.

R. Sí, yo creo que sí. Si estudias la historia de las enfermedades infecciosas en la humanidad —que han sido la grandes asesinas de la especie humana— siempre ha habido una especie de carrera entre los humanos y las infecciones. Es una guerra constante, con nosotros intentando descubrir nuevos antibióticos y fórmulas para hacerles frente. Creo que seguirá siendo así.