Un grupo de científicos del Instituto de Investigación Sant Pau de Barcelona, dirigidos por el doctor Juan Fortea, Director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología, han constatado que más del 95% de los individuos mayores de 65 años que tienen dos copias del gen APOE4 (homocigotos) muestran características biológicas de alzhéimer en el cerebro o biomarcadores de esta enfermedad en el líquido cefalorraquídeo y en escáneres PET.

El estudio, publicado este lunes en la revista Nature Medicine, concluye que los individuos homocigotos para APOE4 también desarrollan la enfermedad antes que aquellos con otras variantes del gen APOE. Estos hallazgos de
hallazgos sugieren que tener dos copias del gen APOE4 podría representar una nueva forma genética de alzhéimer.

"Estos datos representan una reconceptualización de la enfermedad o de lo que significa ser homocigoto para el gen APOE4. Este gen se conoce desde hace más de 30 años y se sabía que estaba asociado con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Pero ahora sabemos que prácticamente todos los individuos con este gen duplicado desarrollan la biología del alzhéimer. Esto es importante porque representan entre el 2% y el 3% de la población", explica Fortea.

Hasta ahora se sabía que las mutaciones en tres genes (APP, PSEN1 y PSEN2) están implicadas en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante de inicio precoz -que se considera claramente genética y puede aparecer a partir de los 40 años-, mientras que variantes de otros genes se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar formas esporádicas o de aparición tardía. Y también que el APOE es uno de los genes considerados como de factor de riesgo genético más fuerte para la aparición tardía de la enfermedad de Alzheimer.

Pero en este trabajo los investigadores evaluaron los cambios clínicos, patológicos y de biomarcadores en el APOE4 para determinar su riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Utilizaron datos de 3.297 donantes de cerebro, incluidas muestras de 273 homocigotos APOE4 del National Alzheimer's Coordinating Center (Estados Unidos) y datos clínicos y de biomarcadores de más de 10.000 individuos, incluidos 519 homocigotos APOE4 de cinco grandes cohortes multicéntricas de Europa y Estados Unidos -entre ellas la Fundación Pasqual Maragall- de sujetos con biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer.

Los resultados sugieren que prácticamente todos los homocigotos APOE4 mostraban patología de alzhéimer y tenían mayores niveles de biomarcadores asociados a la enfermedad a los 55 años en comparación con los individuos con el gen APOE3. A los 65 años, más del 95% de los homocigotos de APOE4 mostraban niveles anormales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo -una característica patológica precoz clave en la enfermedad de Alzheimer- y el 75% presentaba escáneres positivos.

Basándose en estos resultados, los autores sugieren que la variante genética del gen APOE4 no sólo es un factor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer, como se pensaba, sino que también podría representar una forma genética distinta de la enfermedad de Alzheimer.

En el pasado los mismos investigadores ya realizaron un estudio similar con la enfermedad de síndrome de Down, que reconceptualizaron para que pasara a ser una forma genéticamente determinada de alzhéimer. "Los datos muestran claramente que tener dos copias del gen APOE4 no sólo aumentan el riesgo, sino que anticipa la aparición de la enfermedad, lo que refuerza la necesidad de estrategias preventivas específicas", asegura el doctor Alberto Lleó, investigador del Grupo de Neurobiología de las Demencias y Director del Servicio de Neurología del Instituto de Investigación Sant Pau.

Reacciones de los expertos

"Es un estudio sólido resultado de un trabajo exhaustivo. Esto hace que los resultados sean de elevado interés per se, con independencia de su interpretación (que también lo es)", expresa Jordi Pérez-Tur, científico titular del CSIC en el Institut de Biomedicina de València (CSIC-CIBERNED), en declaraciones a SMC España.

"Que el alelo E4 es un factor relacionado con la enfermedad de Alzheimer (EA) no es una novedad. Desde hace más de 30 años sabemos que tener uno o dos alelos E4 en nuestro genoma aumenta el riesgo de desarrollar la EA en edad avanzada. Y sabíamos que el número de copias se relacionaba con la edad a la que la enfermedad aparece (si son dos es más temprano que si es una), y también con el número de lesiones características de la EA, las placas seniles, porque los individuos con dos alelos tenían mayor cantidad", detalla Pérez-Tur.

Es decir que, como explica el experto, hasta hora se creía que tener dos alelos ‘era malo’ desde el punto de vista del desarrollo de la EA. Pero había casos de individuos con dos copias del alelo malo que no desarrollaban EA a pesar de vivir hasta edades muy avanzadas, lo que parecía apoyar la idea de que el alelo E4 de la APOE era un factor de riesgo, es decir, un factor que predisponía a padecer la enfermedad pero que no era su causa de.

"Este nuevo trabajo, mediante el análisis de un elevado número de pacientes, viene a demostrar que poseer dos copias del alelo E4 puede considerarse como una nueva forma genética de EA, añadiéndose a las formas ya conocidas causadas por variantes genéticas. Es decir, se añade a APP, PSEN1 y PSEN2, como genes responsables de formas de EA familiar, por lo que pretende cambiar el paradigma existente en el que tener dos copias del alelo E4 aumentaba la probabilidad de tener una EA hacia uno nuevo en el que tener esas dos copias implica desarrollar con certeza la enfermedad", desarrolla Pérez-Tur.

Aún así, el científico del CSIC considera que estos resultados hay que tomarlos con "cierta prevención", puesto que sigue existiendo un cierto número de individuos que poseen dos copias del alelo E4 pero que no desarrollan ni la enfermedad ni muestran signos de que se esté desarrollando. Aunque explica que ser portador de una variante genética que causa una enfermedad no siempre implica que dicha enfermedad se manifieste.

Además, reconoce que el estudio presenta algunas limitaciones. Empezando porque no responde a la pregunta de hasta qué punto esta enfermedad aparece en familias. Aunque lo principal, de acuerdo con el experto, es que se establece una relación de causalidad entre ser portador de dos alelos del gen APOE y la aparición de la EA, pero obviando que el genoma de una persona contiene unas 20.000 variantes respecto al que se considera de referencia y que, en conjunto, hay unos 3.000.000 de posiciones del genoma (de entre los 3.000 millones de bases que contiene el genoma humano) donde pueden existir variantes genéticas, alguna de las cuales podría contribuir en parte al efecto que se observa.

"Esto no pretende negar lo que es un resultado claro e indiscutible del estudio, que poseer dos copias del alelo E4 resulta en un inicio temprano de la EA y con unos niveles de biomarcadores que también alcanzan niveles anormales antes que quienes no poseen ninguna copia de este alelo, y que dicho efecto se asemeja al observado en las formas familiares, pero creo que no deja claro hasta qué punto puede considerarse como un factor causal. Máxime teniendo en cuenta que existen otras variantes genéticas en la región en la que se encuentra la APOE que también parecen influir en la aparición de la enfermedad y que vienen muchas veces asociadas al alelo E4. A pesar de ello, a modo de conclusión este trabajo supone un claro avance", afirma Pérez-Tur.

Sin embargo, hay otros expertos más cautelosos con los resultados. "No veo nada en este artículo que justifique la afirmación de que ser portador de dos copias de APOE4 represente alguna ´forma genética distinta´ de la enfermedad de Alzheimer. Se sabe desde hace décadas que el APOE4 es un factor de riesgo importante, que las personas portadoras de dos copias tienen un riesgo elevado y que las personas portadoras de dos copias tienen un riesgo sustancialmente mayor que las portadoras de una. Independientemente del número de alelos de APOE4 que uno porte, los procesos subyacentes de la enfermedad parecen similares en todos los casos de alzhéimer, lo que sugiere que cualquier estrategia eficaz de tratamiento y prevención, aún por desarrollar, tendría una amplia aplicabilidad", declaró David Curtis, catedrático honorario del Instituto de Genética de la UCL (University College London), en declaraciones a SMC Reino Unido.