Científicos cultivan tejido cerebral humano en ratones para estudiar trastornos neurológicos

Un equipo de investigadores de Stanford Medicine ha desarrollado un nuevo modelo experimental para estudiar el desarrollo del cerebro humano y los mecanismos de enfermedades neurológicas que se originan antes del nacimiento. El método combina tejido cerebral humano cultivado en laboratorio con ratones modificados genéticamente para carecer de la mayor parte de la corteza cerebral. Los investigadores de Stanford trasplantaron organoides corticales humanos en ratones modificados genéticamente. El tejido sobrevivió, se integró en circuitos neuronales y permitió observar células cerebrales que hasta ahora solo se habían identificado en autopsias

Los resultados se publican este miércoles en la revista Nature. Los científicos trasplantaron en ratones recién nacidos unos 100.000 células procedentes de organoides corticales humanos, estructuras tridimensionales creadas a partir de células madre y diseñadas para reproducir algunos rasgos del tejido cerebral en desarrollo.

El tejido humano sobrevivió y creció en las cavidades cerebrales de los animales, donde llegó a representar más del 90% del volumen de la corteza. Además, las neuronas humanas establecieron conexiones funcionales con células del ratón y con circuitos que se prolongan hasta la médula espinal. Su principal utilidad podría ser estudiar procesos del neurodesarrollo, lesiones y determinadas enfermedades neurológicas

Ratones sin corteza cerebral

Para desarrollar este modelo, el equipo dirigido por Sergiu Pasca, profesor de Psiquiatría y Ciencias de la Conducta de Stanford, creó una línea de ratones denominada “apallial”. Estos animales fueron modificados para impedir durante el desarrollo embrionario la formación de las células precursoras de la neocorteza y de otras estructuras cerebrales.

En la edad adulta, los ratones conservaban apenas el 2% del tejido cortical equivalente al de un ratón normal. A pesar de ello, podían sobrevivir en buenas condiciones y presentaban un comportamiento relativamente similar al de los animales de control, aunque con una marcha algo más cautelosa, ligeras dificultades de coordinación y mayor variabilidad en pruebas de memoria y exploración.

La ausencia de una corteza desarrollada dejaba espacio suficiente para que el tejido cerebral humano creciera sin competir directamente con las neuronas del animal. Esta circunstancia permitió a los investigadores observar una maduración más avanzada de las células humanas que la que suele producirse en los organoides mantenidos exclusivamente en el laboratorio.

“Estos modelos animales ofrecen una oportunidad única para estudiar cómo las alteraciones asociadas a una enfermedad en los circuitos cerebrales humanos se manifiestan en un sistema nervioso intacto”, explica Pasca.

Un modelo para enfermedades del desarrollo

Los investigadores consideran que el nuevo sistema puede ayudar a estudiar trastornos como la esquizofrenia, la epilepsia, el autismo profundo y la parálisis cerebral. Todas estas enfermedades presentan una relación, en distinto grado, con alteraciones del desarrollo cerebral durante la gestación o los primeros momentos de la vida.

El modelo también permite trabajar con células que conservan la información genética de una persona concreta. En teoría, los investigadores podrían generar organoides a partir de células de pacientes y trasplantarlos a estos ratones para observar cómo determinadas mutaciones afectan a las neuronas y a los circuitos cerebrales.

“La posibilidad de crear un modelo de organoide con las características genéticas únicas de un individuo y utilizarlo para averiguar qué funciona mal en su cerebro es un paso fundamental hacia la medicina personalizada”, señala Alison Singer, presidenta de la Autism Science Foundation, que no participó directamente en el estudio.

En un experimento inicial, los científicos expusieron a los animales a cinco horas de falta de oxígeno, una situación relacionada con lesiones cerebrales que pueden producirse durante el embarazo o el parto. El episodio provocó daños importantes en el tejido cortical humano de los ratones y alteró su capacidad para mantener una marcha estable y el equilibrio.

Los ratones normales y los ratones “apallial”, en cambio, apenas se vieron afectados. Según Pasca, la diferencia podría ayudar a comprender por qué las neuronas humanas son especialmente vulnerables a la falta de oxígeno y a identificar posibles tratamientos para la parálisis cerebral.

La aparición de neuronas poco conocidas

Uno de los hallazgos más llamativos fue la identificación de neuronas de von Economo, también conocidas como VENs. Se trata de células nerviosas muy poco frecuentes, de gran tamaño y con una característica forma alargada.

Hasta ahora, estas neuronas se habían observado principalmente en tejidos cerebrales humanos obtenidos durante autopsias. No habían sido generadas en cultivos de laboratorio y tampoco aparecieron en los primeros experimentos de trasplante de organoides realizados en cerebros de roedores.

Las neuronas de von Economo se localizan en regiones cerebrales relacionadas con la conciencia social, la toma de decisiones y la regulación de la conducta. También parecen ser especialmente vulnerables en algunas formas de demencia frontotemporal, cuyos primeros síntomas pueden incluir cambios de personalidad, comportamiento social o lenguaje.

El nuevo modelo podría permitir generar estas células a partir de personas sanas o de pacientes con enfermedades neurodegenerativas y estudiarlas en un animal vivo. Los investigadores plantean utilizar los ratones para analizar su funcionamiento y probar posibles tratamientos.

Límites y debate ético

Los organoides cerebrales permiten estudiar el desarrollo de neuronas humanas, pero presentan limitaciones: carecen de un suministro sanguíneo completo, reciben una estimulación sensorial limitada y no reproducen por sí solos la complejidad de un cerebro conectado a un organismo.

La integración en un animal resuelve parte de esas restricciones, aunque plantea nuevas preguntas éticas sobre el uso de tejido cerebral humano y sobre el grado de humanización de los animales empleados en los experimentos.

Pasca asegura que el proyecto se ha desarrollado con la participación de especialistas en bioética, neurobiología, filosofía, derecho y representantes de pacientes. En noviembre de 2025, el investigador organizó en California una conferencia dedicada a analizar las implicaciones éticas de los modelos de células madre humanas y su trasplante en animales.