Actualmente sabemos que en el colesterol alto puede haber un componente genético. En concreto, hay una proteína llamada PCSK9 que está implicada en que suban los niveles de este lípido en sangre y órganos, comprometiendo la salud. Hay pacientes que se tratan con medicamentos que inhiben esa proteína, pero no todas las personas pueden tomarlo. Un equipo de la Universidad de Pensilvania ha ido al origen para tocar el gen que enciende o apaga esa proteína.

Por primera vez, han conseguido editar genéticamente un mono de Rhesus para reducir sus niveles de colesterol con éxito. Esta es la primera prueba de una reducción clínicamente relevante de la expresión genética en un modelo animal grande que utiliza la edición del genoma. El equipo publicó su estudio esta semana en Nature Biotechnology, en el que describen un posible nuevo enfoque para el tratamiento de pacientes con enfermedades cardíacas que no toleran los inhibidores de PCSK9, medicamentos que se usan comúnmente para combatir el colesterol alto.

Es un nuevo enfoque para pacientes que no toleran los inhibidores de la proteína del colesterol

Normalmente, la proteína PCSK9 impide que los receptores eliminen el exceso de LDL (colesterol malo) en el hígado. En la clínica, también se ha demostrado que la inhibición de PCSK9 puede reducir el LDL en humanos. Sin embargo, algunos pacientes con hipercolesterolemia, una forma extrema de enfermedad cardiovascular, no toleran estos medicamentos. Este estudio sugiere que la edición del genoma parece prometedora como un enfoque terapéutico para estos pacientes.

“Muy a menudo estos pacientes son tratados con inyecciones repetidas de un anticuerpo para PCSK9”, señala Lili Wang, profesor asociado de investigación de Medicina en Pensilvania. “Nuestro estudio muestra que con la edición exitosa del genoma, los pacientes que no pueden tolerar los fármacos podrían no necesitar este tipo de tratamiento repetido”.

Así dieron con el interruptor del colesterol

En este punto entra en juego una empresa de biotecnología de Durham, también en Estados Unidos. Precisión Biosciences, con laboratorios en Carolina del Norte, diseñaron una enzima llamada meganucleasa para reconocer específicamente el gen PCSK9. En este estudio, los científicos emplearon un vector de virus desactivado (AAV) portador de la meganucleasa para alterar el gen PCSK9 en el hígado de los primates. Los virus son útiles en edición genética porque se cuelan en los organismos y mezclan su ADN con el del animal, tal y como vemos en este vídeo:


Así funciona un tipo de edición genética y así es cómo descubrieron que los virus podían “editar” determinados microorganismos | Vídeo: Mario Viciosa

 

En animales tratados con vectores de AAV de dosis media y alta, los niveles de PCSK9 se redujeron en un 45% a 84% y los niveles de colesterol malo se redujeron entre un 30% y un 60%, reducciones tanto clínicamente relevantes como estables. Los análisis moleculares del tejido hepático biopsiado también demostraron que la edición del genoma inducía mutaciones en 40 a 65 por ciento de los genes PCSK9.

“Nuestro trabajo inicial con varios enfoques de entrega y edición produjo los datos más impresionantes en primates no humanos cuando emparejamos AAV para su entrega con la meganucleasa modificada para su edición”, especifica James M. Wilson, profesor de Medicina y Pediatría y director del Programa de Terapia Genética en Penn. “Aprovechamos nuestros más de 30 años de experiencia en terapia génica para progresar en la ciencia de la edición del genoma in vivo, y al hacerlo reforzamos la importancia de los primeros estudios en primates no humanos para evaluar la seguridad y la eficacia”.

¿Y si se va de las manos y se edita más allá del gen del colesterol? Los estudios futuros se centrarán en las formas de mitigar la toxicidad inmune y la aparición de la edición en los objetivos fuera del sitio deseado dentro del gen PCSK9. Además de los pacientes con hipercolesterolemia, estos datos también deberían informar el uso potencial de este enfoque para un amplio espectro de enfermedades metabólicas hepáticas causadas por mutaciones en otros genes.