Hay algo en nuestro organismo que nos dice cuándo es de día y cuándo de noche. O, más bien, cuando despertar y dormir. Nuestro reloj biológico marca los ritmos circadianos. Pero, ¿y si hubiese también un despertador para las defensas? ¿Y si esas defensas se volviesen contra el organismo y provocasen daños? Todo eso ocurre y se acaba de confirmar en España.

Un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) ha demostrado la existencia de un reloj inmunitario que coordina los ciclos día-noche con la actividad de un tipo de leucocito denominado neutrófilo. Los neutrófilos son la principal línea de defensa del organismo, pero también son capaces de causar daño a las células sanas y al sistema cardiovascular. Esto es parecido a algo que ocurre en las inmunoterapias contra el cáncer, donde tan importante como que funcione es que las defensas no se líen a destruir células sanas.

El sistema inmunitario, y particularmente el neutrófilo (principal línea de defensa del organismo), permite que la convivencia de microbios en nuestro organismo sea pacífica, al eliminar eficientemente los microorganismos que nos infectan. Sin embargo, esto genera un problema porque a menudo la respuesta inmune es desproporcionada y daña a los tejidos sanos. Andrés Hidalgo, investigador del CNIC, explica que esto “es lo que ocurre, por ejemplo, durante el infarto de miocardio, el ictus o el daño pulmonar agudo”.

Atacar, pero sin pasarse

Precisamente, una respuesta a este problema biológico es lo que presentan Hidalgo y su equipo del CNIC en un estudio que se publica esta semana en la revista Immunity. En este estudio los investigadores han demostrado que la actividad de los neutrófilos no es siempre igual.

El reloj recién descubierto dicta cuándo los neutrófilos deben ser activados y cuándo eliminados de la circulación sanguínea. Más exactamente, se ha identificado “una serie de moléculas en el núcleo y la membrana de los neutrófilos que responden a patrones diurnos de luz y oscuridad –es decir, circadianos- y regulan su migración y ubicación dentro del organismo”, indica José María Adrover, primer autor del trabajo.

En este vídeo puedes ver cómo el sistema inmune a veces se descontrola. En este caso, a la hora de atacar al cáncer. Las inmunoterapias de alta efectividad pudieron desarrollarse cuando el Nobel James Allison descubrió cómo ponerles freno, pero sin pasarse. | Vídeo: M. Viciosa, Nature

 

Los expertos han utilizado técnicas genéticas en ratones combinadas con imagen microscópica de alta resolución en animales vivos para seguir el comportamiento de estos leucocitos en distintos momentos del día. Además, en modelos animales de infarto, ictus e infecciones han demostrado que la manipulación de este reloj altera de manera dramática la respuesta inmune. “Los animales en los que manipulamos este reloj genéticamente de cierta manera se vuelven muy resistentes a infecciones, pero extremadamente sensibles a un infarto”, señala Alejandra Aroca, una de las autoras del estudio.

En ratones y en humanos

Finalmente, los autores también han mostrado que un reloj inmune similar puede existir en humanos. Esta observación no es trivial porque la mayoría de las muertes en países desarrollados ocurre por este tipo de daños cardiovasculares. Es más, la gran mayoría de estos eventos clínicos ocurren a primera hora de la mañana; siguen un patrón circadiano. Puesto que los patrones circadianos en enfermedad cardiovascular, infecciones e inmunidad coincidieron durante los ensayos, el grupo decidió estudiar si había una relación causa-efecto entre ellos.

Durante el día, los neutrófilos causan más daño en infarto, pero son mejores contra las infecciones

“Observamos que, si eliminábamos el reloj en los neutrófilos de los ratones, entonces los patrones circadianos en la infección e infarto desaparecían”, indica Adrover, “es decir, durante el día los neutrófilos causan más daño en caso de infarto, pero son más eficientes eliminando patógenos que invadan los tejidos. Si conseguimos controlar este reloj podremos aprovechar este fenómeno en favor de los pacientes”.

Las implicaciones de este estudio pueden ser múltiples y de un alto valor clínico debido a la prevalencia de infecciones y enfermedades cardiovasculares en el mundo. “Por ejemplo, estamos buscando vías de manipular este reloj con fármacos para inducir un tipo de inmunidad diurna o nocturna, según interese en cada paciente”, señala Hidalgo. Por lo tanto, los investigadores concluyen que esta aproximación terapéutica podría ser válida para aquellas personas con riesgo de eventos cardiovasculares y también pacientes inmunocomprometidos susceptibles a infecciones.