Una investigadora de la Fundación ACE, donde se han realizado ensayos clínicos con aducanumab. Fundación ACE

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Aducanumab, el último varapalo en la carrera contra el alzhéimer

Expertos de la FDA han emitido un informe negativo sobre este fármaco, que iba a convertirse en el primero en frenar la enfermedad. Actualmente, 29 ensayos en fase 3 tratan de encontrar algún tratamiento contra la enfermedad neurodegenerativa que triplicará su incidencia en 2050.

La comunidad científica, médicos, cuidadores, familias y enfermos de alzhéimer han vuelto a recibir un varapalo. Los expertos de la FDA (el organismo que analiza y autoriza los medicamentos en EEUU) emitían el pasado 6 de noviembre un informe negativo sobre el aducanumab, el ansiado fármaco para frenar la enfermedad destinado a romper 17 años sin novedades en el tratamiento de esta enfermedad neurodegenerativa cuya incidencia prevé triplicarse para 2050. «Llevamos casi 20 años esperando, viendo pasar y caer fármacos en fase 3 de ensayos clínicos. Teníamos un regalo y se nos fue. Pero al rigor científico le es difícil aceptar beneficios que rayan el larguero», reconoce la neuróloga Mercé Boadas, presidenta de la Fundación ACE para enfermos de alzhéimer y uno de los principales centros donde se han desarrollado ensayos clínicos con esta molécula.

El aducanumab, desarrollado por los laboratorios Biogen y Eisai, es un anticuerpo monoclonal que ya había creado grandes expectativas desde los resultados de ensayos en fase 1, hechos públicos en 2016. «Generó mucha repercusión porque es una estrategia muy interesante. Aprovechar los anticuerpos que se generan de manera natural contra la proteína betamiloide en personas que no desarrollan la enfermedad y generarlos de manera masiva para convertirlos en un fármaco. Así, estos anticuerpos consiguen identificar las proteínas anómalas para conseguir que el sistema de defensa del organismo los deseche», explica Alberto Rábano, director del Banco de Tejidos de la Fundación CIEN de investigación de enfermedades neurológicas.

Tras los resultados prometedores en fases 1 y 2, los laboratorios suspendieron en 2019 los ensayos con aducanumab al considerar que no se estaban produciendo resultados satisfactorios. Sin embargo, meses después anunciaron su reanudación tras observar resultados para un subgrupo de pacientes (siempre en fases leves). Las esperanzas de obtener por primera vez un fármaco capaz de frenar el alzhéimer (hasta ahora los existentes tratan los síntomas) elevó las esperanzas. «Ahora este grupo de asesores de la FDA dice que no hay evidencias suficientes pero sugiere que pueda hacerse otro estudio acelerado. La FDA tiene hasta marzo de 2021 para pronunciarse así que no está todo perdido», afirma Boadas.

El aducanumab no ha conseguido demostrar suficientes efectos clínicos en los pacientes – frenos visibles en el curso de la enfermedad – pero sí ha sido capaz de «limpiar el tejido de las proteínas anómalas», explica Rábano. «Esto es mucho, a esto no había llegado así ningún otro fármaco».

El investigador de la Fundación CIEN, donde trabajan con los tejidos del cerebro, explica que en la última generación de anticuerpos (el aducanumab y algunos otros anticuerpos en investigación) uno de los últimos avances importantes reside en qué son capaces de detectar. «Lo depósitos o placas que se produc,en en el cerebro de enfermos de alzhéimer son polímeros muy complejos pero lo que ya vimos hace años es que las moléculas realmente tóxicas y que dañan el tejido no son los grandes depósitos que vemos, sino lo que no vemos. Oligómeros que no se reconocen salvo que se usen anticuerpos muy especiales. Y esta última generación de anticuerpos va dirigido contra esos oligómeros, lo cuál es muy bueno».

Sin embargo, aunque las técnicas de nuroimagen demuestran que el fármaco disminuye las placas, no hay suficientes evidencias de mejoría clínica. «Falta algo más, no se sabe bien qué es, aunque hay dos factores. Por un lado se trabaja en mejorar los anticuerpos. Por otro, se lucha contra el que es el enemigo principal de los ensayos con alzhéimer, la gran variabilidad de los pacientes», añade Rábano.

El investigador habla heterogeneidad de los pacientes de alzhéimer, donde son comunes otras patologías, desde cerebrovasculares a parkinson, y que dificultan la clasificación de los pacientes en los ensayos. «Se intenta ajustar, con la fase de la enfermedad que cursan y características genéticas, pero queda mucho por controlar. Eso se vio en los ensayos de fase 3 de aducanumab. Biogen puso en marcha dos estudios idénticos y dieron resultados distintos», añade.

El otro gran reto en el abordaje del tratamiento del alzhéimer es mejorar y adelantar el diagnóstico, a través de los que se conocen como biomarcadores o pruebas que ofrezcan un diagnóstico certero de la enfermedad. «La hipótesis del aducanumab sugiere que si se administrara años antes podría se más eficaz», subraya Rábano.

En esas herramientas de diagnóstico trabaja el farmacéutico Gorka Orive, cofundador de una empresa biotecnológica centrada precisamente en la búsqueda de biomarcadores para la enfermedad de alzhéimer, por ejemplo, a través de la saliva. «Para mejorar y adelantar el dignóstico se necesitan biomarcadores, especialmente periféricos y económicos que se puedan realizar, por ejemplo, a través de la saliva. Esto es fundamental especialmente si los fármacos son, como muchos de los que se están investigando, altamente costosos».

Orive también apunta a que el varapalo del aducanumab vuelve a betamiloide. «Hasta ahora todas las estrategias en este sentido han fracasado, pero no son las únicas. Hay otras, como las que se centran en considerar la enfermedad un proceso neuroinflamatorio y buscan moléculas que bloqueen esa inflamación».

Como uno de los reclutadores más importantes de los ensayos clínicos en fase 3 del aducanumab, Boadas asegura que su fundación «ha aprendido mucho» durante este proceso. «El ensayo es ciego, no sabes quién está tomándolo y quién no. Pero ves que no todos declinan igual. Todos pensábamos que lo teníamos en la mano», lamenta. Sin embargo, la neuróloga es optimista: «En mi centro estamos desarrollando 16 ensayos clínicos para tratamientos de alzhéimer en este momento. Esto es una gran maratón, no sabemos cuándo llegaremos pero hay que seguir caminando con entusiasmo. Hay que seguir investigando».

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