Tres décadas de ensayos y un año de éxitos: la historia de las vacunas de ARNm

Los científicos no necesitaron ni un año desde que irrumpió el SARS-CoV2 para que el mundo empezara a vacunarse. Una nueva infección y también una nueva vacuna. Basada en una tecnología nunca utilizada hasta ese momento en humanos, el ARN mensajero.

Ésta era la innovadora fórmula usada por Pfizer-BioNtech y Moderna, dos de las compañías que primero lograron desarrollar sus vacunas. En apenas 12 meses se han inyectado cerca de 3.000 millones de dosis de ambos fármacos, más de 2.500 millones de Pfizer y 370 de Moderna, con datos de las propias farmacéuticas. El efecto ha sido claro, solo en Europa un estudio del Centro Europeo de Control de Enfermedades (ECDC) ha estimado en cerca de medio millón las vidas salvadas de los mayores de 60 años, más de la mitad en mayores de 80.

A pesar de ello, la rapidez en su desarrollo ha sido uno de los argumentos más esgrimidos por antivacunas y negacionistas contra estos fármacos. Lo justifican en los tiempos anteriores, que eran "de más de 10 años para la fase preclínica de una vacuna" (antes de probarla en humanos), como explicaba el director de asuntos médicos de Pfizer en Latinoamérica, Rodrigo Sini, en un reciente seminario de periodismo científico. La tasa de éxito rondaba el 10%.

Varios aspectos se han conjugado para que las vacunas hayan podido inyectar los brazos de miles de millones de personas en el último año. Desde los años previos de investigación en plataformas de ARN mensajero, que se iniciaron en los setenta con nombres como Katalin Karikó o poco más tarde con Robert Malone. Ambos perseguían la idea de que el ARN, que había sido descubierto en 1961, podía usarse para transportar información a las células y conseguir que estas fabricasen su propio medicamento.

"El ARNm es un trocito del ácido nucleico ARN que lleva las instrucciones para hacer una proteína. Las proteínas son las herramientas que tiene la célula para hacer cosas y el ARNm lleva esas instrucciones a la parte de las células donde se producen las proteínas. Es como si tienes un libro, copias un párrafo en un post-it y te lo llevas a la cocina", explicaba el catedrático de genética Rubén Artero a El Independiente en un reportaje sobre esta revolución terapéutica.

En el camino encontraron grandes dificultades para la sintetización del ARN, basadas tanto en su inestabilidad - porque se degradaba muy rápido fuera del cuerpo humano - o la respuesta inflamatoria que provocaba al inyectarse.

La inestabilidad del ARN hacía necesario encontrar un vehículo de entrada en las células que tardó años en conseguirse y se solventó gracias a compuestos lipídicos.

La inflamación que al principio provocaba enfermedad severa en los animales fue otro de los obstáculos a vencer. Modificar la molécula que se introducía por el llamado ARN de transferencia consiguió eliminar esa inflación. "Nuestro gran descubrimiento fue que podíamos modificar el ARN para hacerlo no inflamatorio. Y eso tenía un par de características importantes, pero la primera era que aumentaba enormemente la cantidad de proteína producida a partir del ARN", lo que aumentaba la potencia, dijo Weissman según recogió el medio estadounidense PBS Newshour.

Así, los avances fueron despacio en esas primeras décadas. A principio de los noventa (hace ya tres décadas) se probó por primera vez en animales una vacuna basada en esta tecnología. Se testó frente al virus de la influenza además de un tratamiento oncológico, otro de los campos donde los tratamientos basados en ARNm tienen un mayor potencial. "Aunque parezca que son nuevas, hay mucho conocimiento detrás de estas vacunas aprobadas contra el Covid. Desde hace más de dos décadas se está trabajando en los modelos de vacunas tanto contra enfermedades infecciosas como contra tumores, uno de los campos donde los inmunólogos esperamos que esto tenga un gran desarrollo", explica el inmunólogo Marcos López Hoyos, presidente de la Sociedad Española de Inmunología (SEI).

Los primeros ensayos clínicos, ya con humanos, llegaron a partir de 2010. Contra la rabia y la influenza, de la mano de las compañías que habían surgido centradas en este campo. Fueron por ejemplo BioNtech o Moderna, que habían adquirido licencias de la patente de Katalin Karikó y Drew Weissman de 2005 para la transferencia de ARNm y que sería clave para el desarrollo de las vacunas contra la pandemia de Covid en 2020.

La pandemia consiguió acelerar y agilizar la aprobación de estas vacunas aunque antes de la pandemia ya se estaban evaluando estos fármacos para prevenir, además de la influenza y la rabia, el zika, citomegalovirus, virus respiratorio sincitial o VIH. Además de tratamientos relacionados con enfermedades cardiovasculares y cáncer.

Las dificultades de estabilización y también las dudas sobre seguridad en una nueva tecnología habían frenado la llegada a los pacientes de estos tratamientos. "Había dudas y los comités de ética planteaban también algunos obstáculos en este campo pero la pandemia ha permitido aumentar las evidencias gracias a los miles de millones personas vacunadas en tan poco tiempo, con muchos datos en tiempo real sobre seguridad, eficacia y respuesta inmunitaria. Es un campo con muchísimo futuro", afirma López Hoyos.

Las principales ventajas de estas vacunas, apunta el presidente de la SEI, son la rapidez de su desarrollo gracias a las plataformas previas, así como su capacidad de adaptación rápida a variantes o mutaciones. "Las farmacéuticas han informado de que en tres meses puede haber vacunas adaptadas a ómicron. Es un tiempo realmente corto, el problema es la rapidez en la evolución de la pandemia".

La aprobación de las vacunas de ARNm contra el Covid "representan, sin duda, un hito en la historia de la vacunación y, si tienen éxito, las vacunas basadas en el ARNm pueden ser la solución estándar inmediata para futuras pandemias, pero también pueden sustituir a algunas vacunas convencionales habituales basadas en proteínas y en virus vivos atenuados. La plataforma de ARNm también puede ser superior a otras plataformas para ser modificada y distribuida más rápidamente para combatir las nuevas cepas de virus mutados que aparezcan durante una pandemia. Una vacuna de ARNm también puede contener potencialmente una mezcla de múltiples secuencias para una amplia cobertura", destacaba un reciente artículo en la revista Inmunology sobre la trayectoria de las vacunas de ARNm.

Artero explicaba a El Independiente que "una de las aproximaciones terapéuticas para frenar el cáncer es potenciar la respuesta inmune frente a la proteína que produce el tumor", basada en ARNm, con "posibilidad de curar todo tipo de cáncer y no sólo el cáncer, también enfermedades inmunológicas, genéticas o enfermedades cardiovasculares como los infartos, donde se sabe que determinados procesos celulares pueden reparar el daño ocasionado. En definitiva, influir en cómo se comportan las células abre posibilidades en muchísimos campos de la medicina".

Compañías que basan su trabajo en el ARNm como Moderna - su nombre viene precisamente de MODified RNA, arn modificado sus siglas en inglés - se crearon "sobre la premisa rectora de que si el uso de ARNm como medicamento funciona para una enfermedad, debería funcionar para muchas enfermedades. Y, si esto es posible, dado el enfoque y la infraestructura adecuados, podría mejorar significativamente la forma en que se descubren, desarrollan y fabrican los medicamentos", explicaron a El Independiente fuentes de la compañía.

Ya en 2018 un artículo en Nature calificaba el futuro de las vacunas de ARNm como “extremadamente brillante” y establecía como ventajas "su seguridad", su eficacia y su rapidez de producción. La pandemia dio el espaldarazo definitivo a estos fármacos.

"El futuro de las vacunas de ARNm parece prometedor, y es probable que los conocimientos sobre los mecanismos inmunológicos detallados por los que funcionan se amplíen sustancialmente en los próximos años", concluía la revista Inmunology en su artículo de 2021.